BIOLOGICKÁ LÉČBA OSTEOPORÓZY

Co je to biologická léčba?  Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob. Příkladem jsou očkovací látky, některé přípravky z lidské krve nebo monoklonální protilátky (viz. další text). Tato léčba vykazuje méně nežádoucích účinků než současné systémové léky.

U pacientů se zrychleným úbytkem kostní hmoty při osteoporóze se jako biologická léčba užívá denosumab (Prolia), plně lidská monoklonální protilátka proti faktoru, který cíleně aktivuje odbourávání kostní hmoty buňkami imunitního systému (osteoklasty). Biologická léčba denosumabem brání tvorbě i aktivaci osteoklastů a inhibuje kostní resorpci kortikální i trámčité kosti.Mechanismem účinku denosumabu, podobně  aminobisfosfonátů, je významné potlačení nejenom odbourávání, ale také přestavby kostní hmoty. Zatímco aktivita osteoklastů je bisfosfonátem inaktivována, denosumab navíc brání vytváření nových osteoklastů. Zatímco ale bisfosfonáty  zůstávají v kostní matrix dlouhodobě navázané a jejich účinky na kost přetrvávají řadu let po jejich vysazení, působení denosumabu je dočasné (reverzibilní) a odeznívá s vymizením této protilátky z krevního oběhu, Denosumab se neváže na kostní minerál a je z krevního řečiště fyziologicky odstraňován.

Název Denosumab vznikl složením: DEN = denzita, hustota kosti; OS = osteo (řecké slovo pro kost); U = lidský (human), MAB = (Monoclonal AntiBody = monoklonální protilátka).

Co jsou to monoklonální protilátky (MAB, Monoclonal AntiBody)?  Jedná se o uměle vyráběné protilátky, které vytváří jeden buněčný klon, tedy buňky geneticky zcela shodné. Podle svého typu jsou monoklonální protilátky zaměřené výhradně proti jednomu antigenu, jímž je cílová molekula, která je zodpovědná za určitý fyziologický nebo patologický proces.  Tímto antigenem může být například molekula RANKL (ligand pro receptor aktivující nukleární faktor κB), která je nezbytná pro tvorbu a aktivaci osteoklastů (buněk odpovědných za resorpci kosti). Vazebné místo monoklonální protilátky je unikátní, tedy protilátka se naváže cíleně – tzn. podobně jako unikátní klíč do příslušného zámku. Přesné zacílení léčby umožňuje lepší účinnost léčby a je menší pravděpodobnost vedlejších nežádoucích účinků.

Účinnost léčby denosumabem

Denosumab rychle a výrazně snižuje odbourávání (resorpci) kosti. Toto rychlé snížení resorpce je doprovázeno malým přechodným poklesem hladiny sérového vápníku. V klinických studiích byl pozorován maximální útlum sérové koncentrace biochemického ukazatele kostní resorpce 1 měsíc po podání léku (~ o 86%). Protože činnost osteoklastů je spřažena s činností osteoblastů, dochází se zpožděním také k významnému útlumu kostní novotvorby. Pokud se po 6 měsících nepodá lék znovu, resorpce i novotvorba kosti se opět zvyšuje.  Potlačení kostní přestavby je doprovázeno významným nárůstem kostní denzity (BMD, Bone Mineral Density) tedy obsahu minerálu v kostech. BMD se měří osteodenzitometrem a vyjadřuje se buď v g/cm2, nebo jako T-skóre (BMD pacienta se porovnává s BMD u mladých zdravých dospělých osob).  

V klinické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou se po 3 letech léčby zvýšila BMD v bederní páteři v průměru o 9,2% a v kyčli o 6,0 % ve srovnání s ženami, které užívaly jen vápník a vitamin D. Po 8 letech  se  BMD ve srovnání s hodnotami před léčbou zvýšila v bederní páteři o 16,5% a o 6,8% v kyčli. Na rozdíl od účinků aminobisfosfonátů byl při léčbě denosumabem zjištěn nárůst BMD i v dolním úseku předloktí, což svědčí o dobrém průniku léku i do oblasti kortikální kosti.  Denosumab zabraňuje ztrátě BMD v oblasti bederní páteře také u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory tvorby estrogenů a u mužů, kterým je snižována tvorba testosteronu, aby do kostí nemetastazoval karcinom prostaty.Účinky denosumabu na kostní obrat a BMD jsou plně reverzibilní a po přerušení léčby se remodelace kosti opět plně aktivuje, přechodně dokonce i nad výchozí hodnoty, zatímco BMD klesá k výchozím hodnotám.               

Účinnost denosumabu v prevenci nových osteoporotických zlomenin byla prokázána v registrační studii u 7 808 žen s postmenopauzální osteoporózou (ve věku 60-90 let). Po 3 letech léčby se ve srovnání s placebovou skupinou statisticky významně snížilo riziko nových závažných zlomenin obratlů o 69 %, neobratlových zlomenin o 20 % a zlomenin v oblasti kyčle o 40 %. V podskupině žen starších 75 let se riziko zlomenin obratlů snížilo o 62% a u žen s nízkou BMD v krčku stehenní kosti (≤ -2,5 T-skóre) se riziko snížilo o 47%. Také u mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty, léčených hormonální ablací, denosumab významně snižoval riziko zlomenin obratlů.   

Denosumab je v útlumu osteoresorpce účinnější než aminobisfosfonáty, protože tlumí nejenom aktivitu, ale i vytváření osteoklastů. Denosumab lépe proniká i do kortikální kosti. To je pravděpodobně důvod, proč léčba denosumabem významně snižuje riziko zlomenin i u pacientů s těžkou osteoporózou, kde by jinak vysoká osteoresorpce vedla k dalšímu úbytku BMD a zhoršení kvality kostní hmoty.  

Kdy je denosumab užíván?

Denosumab je z hlediska mechanizmu působení vhodnou léčbou pro pacienty s osteoporózou, kteří mají zvýšenou kostní resorpci a zvýšené riziko zlomenin.  Denosumab je také vhodnou léčbou úbytku kostní hmoty u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory tvorby estrogenů a u mužů, kterým je snižována tvorba testosteronu, aby do kostí nemetastazoval karcinom prostaty. Denosumab se dále užívá ve vyšším dávkování u pacientů s nádorovým postižením skeletu (XGEVAÒ).

Dávkování a délka léčby denosumabem

Při léčbě postmenopauzální osteoporózy se podává 60 mg denosumabu injekcí do podkoží jednou za 6 měsíců. Účinek odeznívá během 6 měsíců po poslední injekci. Když je léčba denosumabem přerušena, kostní hmota opět rychle ubývá a narůstá riziko osteoporotických zlomenin. Je proto nezbytné dodržovat dávkovací interval. Pokud je léčba denosumabem přerušena, je nutné hned zajistit jinou antiresorpční léčbu. Pacienti léčení denosumabem mají mít dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. Zabrání se tak nežádoucímu nedostatku vápníku v krvi a nežádoucímu zvýšení produkce hormonu příštítných tělísek, který může zhoršit kvalitu kosti. Optimální délka léčby není známa. Registrační klinická studie trvala 3-4 roky a během této doby byla léčba bezpečná a účinná. Výsledky dalšího sledování (8 let) potvrzují dlouhodobou účinnost a bezpečnost této léčby.

Jaké nežádoucí účinky se při léčbě denosumabem vyskytly v klinických studiích?

Nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích častější u žen léčených denosumabem v porovnání s ženami užívajícími placebo. Výjimkou byl častější výskyt kožních infekcí, vyžadující nemocniční ošetření u 0,4 % pacientek. Tyto komplikace byly zvládnutelné běžnou léčbou. V prvních dnech po aplikaci léku se může snížit hladina vápníku v krvi. V registračních klinických studiích ale bylo významné snížení hladiny vápníku zaznamenáno jen u 0,05 % pacientek (u 2 ze 4050 léčených). Bolesti kostí a bolesti zad byly často hlášeny, ale výskyt nebyl odlišný od pacientek léčených placebem.                       

Nové případy nádorů a těžších infekcí nebyly významně vyšší než u skupiny s placebem. Přesto stále existuje teoretická možnost rizika infekcí u pacientů, kteří nebyli sledováni v klinických studiích. Proto by měl být denosumab užíván s opatrností u pacientů léčených imunosupresivy a u osob s poruchami buněčné imunity).

Dosavadní klinické studie u pacientek, kterým byla léčba správně indikována, nepotvrdily ani po 8 letech podávání denosumabu obavu ze zvýšeného rizika atypických zlomenin, které jsou vzácnou komplikací léčby bisfosfonátů.  Opatrnost je ale nutná u pacientů s nízkou kostní přestavbou už před léčbou, zejména u pacientů, kteří dlouhodobě užívají glukokortikoidy (tlumí kostní obrat).   

Před léčbou i během léčby denosumabem, podobně jako při léčbě aminobisfosfonáty, je doporučeno odborné ošetření chrupu (sanace infekčních ložisek), pravidelné preventivní kontroly u stomatologa a dodržování zásad dentální hygieny po celou dobu léčby. Jde o preventivní opatření, protože až u 2 % pacientů s metastazujícími karcinomy, kteří byli léčeni vysokými dávkami denosumabu, byla po stomatochirurgických výkonech zjištěna osteonekróza čelisti.                                                                         

Kdy se denosumab nesmí užívat?

  • při nízké hladině vápníku v krvi (např. při nedostatku vitaminu D nebo poruchách vstřebávání vápníku střevem).
  • u dětí a během těhotenství a kojení.
  • u pacientů s těžkou nedostatečností ledvin (zatím chybějí potřebné klinické studie).
  • u pacientů s rizikem závažných infekcí, např. při těžkých poruchách imunity (zatím chybějí potřebné klinické studie)
  • u pacientů s vážným chronickým onemocněním jater (zatím chybějí potřebné klinické studie).
  • U pacientů alergických na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

 

Jaká jsou omezení léčby denosumabem?

Mechanismem účinků denosumabu je utlumení nadměrné resorpce kostní hmoty. Denosumab, podobně jako bisfosfonáty, nenavozuje tvorbu nové kosti. Léčba denosumabem, podobně jako léčba aminobisfosfonáty, není doporučena pro dlouhodobou prevenci osteoporózy, ale je určena pro pacienty se zrychleným úbytkem kostní hmoty a vysokým rizikem osteoporotických zlomenin.

doc. MUDr.Vít Zikán, Ph.D.

AKTUALIZACE 11.10.2020                                

BIOLOGICKÁ LÉČBA OSTEOPORÓZY

Co je to biologická léčba?  Podstatou biologické léčby je cílený regulační zásah do biologických procesů provázejících vznik a vývoj léčených chorob. Příkladem jsou očkovací látky, některé přípravky z lidské krve nebo monoklonální protilátky (viz. další text). Tato léčba vykazuje méně nežádoucích účinků než současné systémové léky.

U pacientů se zrychleným úbytkem kostní hmoty při osteoporóze se jako biologická léčba užívá denosumab (Prolia), plně lidská monoklonální protilátka proti faktoru, který cíleně aktivuje odbourávání kostní hmoty buňkami imunitního systému (osteoklasty). Biologická léčba denosumabem brání tvorbě i aktivaci osteoklastů a inhibuje kostní resorpci kortikální i trámčité kosti. Mechanismem účinku denosumabu, podobně  aminobisfosfonátů, je významné potlačení nejenom odbourávání, ale také přestavby kostní hmoty. Zatímco aktivita osteoklastů je bisfosfonátem inaktivována, denosumab navíc brání vytváření nových osteoklastů. Zatímco ale bisfosfonáty zůstávají v kostní matrix dlouhodobě navázané a jejich účinky na kost přetrvávají řadu let po jejich vysazení, působení denosumabu je dočasné (reverzibilní) a odeznívá s vymizením této protilátky z krevního oběhu, Denosumab se neváže na kostní minerál a je z krevního řečiště fyziologicky odstraňován.

Název Denosumab vznikl složením: DEN = denzita, hustota kosti; OS = osteo (řecké slovo pro kost); U = lidský (human), MAB = (Monoclonal AntiBody = monoklonální protilátka).

Co jsou to monoklonální protilátky (MAB, Monoclonal AntiBody)?  Jedná se o uměle vyráběné protilátky, které vytváří jeden buněčný klon, tedy buňky geneticky zcela shodné. Podle svého typu jsou monoklonální protilátky zaměřené výhradně proti jednomu antigenu, jímž je cílová molekula, která je zodpovědná za určitý fyziologický nebo patologický proces.  Tímto antigenem může být například molekula RANKL (ligand pro receptor aktivující nukleární faktor κB), která je nezbytná pro tvorbu a aktivaci osteoklastů (buněk odpovědných za resorpci kosti). Vazebné místo monoklonální protilátky je unikátní, tedy protilátka se naváže cíleně – tzn. podobně jako unikátní klíč do příslušného zámku. Přesné zacílení léčby umožňuje lepší účinnost léčby a je menší pravděpodobnost vedlejších nežádoucích účinků.

Účinnost léčby denosumabem

Denosumab rychle a výrazně snižuje odbourávání (resorpci) kosti. Toto rychlé snížení resorpce je doprovázeno malým přechodným poklesem hladiny sérového vápníku. V klinických studiích byl pozorován maximální útlum sérové koncentrace biochemického ukazatele kostní resorpce 1 měsíc po podání léku (~ o 86%). Protože činnost osteoklastů je spřažena s činností osteoblastů, dochází se zpožděním také k významnému útlumu kostní novotvorby. Pokud se po 6 měsících nepodá lék znovu, resorpce i novotvorba kosti se opět zvyšuje.  Potlačení kostní přestavby je doprovázeno významným nárůstem obsahu minerálu v kostech, tzv. kostní denzity (BMD, Bone Mineral Density). BMD se měří rentgenovým kostním denzitometrem a vyjadřuje se buď v gramech na jednotku plochy (cm2), nebo jako T-skóre (BMD pacienta se porovnává s BMD u mladých zdravých dospělých osob).  

V klinické studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou se po 3 letech léčby zvýšila BMD v bederní páteři v průměru o 9,2 % a v kyčli o 6,0 % ve srovnání s ženami, které užívaly jen vápník a vitamin D. Po 10 letech se BMD ve srovnání s hodnotami před léčbou zvýšila v bederní páteři v průměru o 21,7 % a o 9,2 % v kyčli. Na rozdíl od účinků aminobisfosfonátů byl při léčbě denosumabem zjištěn nárůst BMD i v dolním úseku předloktí, což svědčí o dobrém průniku léku i do oblasti kortikální kosti.  Denosumab zabraňuje ztrátě BMD v oblasti bederní páteře také u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory tvorby estrogenů a u mužů, kterým je snižována tvorba testosteronu, aby do kostí nemetastazoval karcinom prostaty. Účinky denosumabu na kostní obrat a BMD jsou plně reverzibilní a po přerušení léčby se remodelace kosti opět plně aktivuje, přechodně dokonce i nad výchozí hodnoty, zatímco BMD klesá k výchozím hodnotám.               

Účinnost denosumabu v prevenci nových osteoporotických zlomenin byla prokázána v registrační studii u 7 808 žen s postmenopauzální osteoporózou (ve věku 60-90 let). Po 3 letech léčby se ve srovnání s placebovou skupinou statisticky významně snížilo riziko nových závažných zlomenin obratlů o 69 %, neobratlových zlomenin o 20 % a zlomenin v oblasti kyčle o 40 %. V podskupině žen starších 75 let se riziko zlomenin obratlů snížilo o 62 % a u žen s nízkou BMD v krčku stehenní kosti (≤ -2,5 T-skóre) se riziko snížilo o 47 %. Také u mužů s nemetastazujícím karcinomem prostaty, léčených hormonální ablací, denosumab významně snižoval riziko zlomenin obratlů.   

Denosumab je v útlumu osteoresorpce účinnější než aminobisfosfonáty, protože tlumí nejenom aktivitu, ale i vytváření osteoklastů. Denosumab lépe proniká i do kortikální kosti. To je pravděpodobně důvod, proč léčba denosumabem významně snižuje riziko zlomenin i u pacientů s těžkou osteoporózou, kde by jinak vysoká osteoresorpce vedla k dalšímu úbytku BMD a zhoršení kvality kostní hmoty.  

Kdy je denosumab užíván?

Mechanismem účinků denosumabu je utlumení nadměrné resorpce kostní hmoty. Denosumab, podobně jako bisfosfonáty, nenavozuje tvorbu nové kosti. Denosumab je z hlediska mechanizmu působení vhodnou léčbou pro pacienty s osteoporózou, kteří mají zvýšenou kostní resorpci a zvýšené riziko zlomenin.  Denosumab je také vhodnou léčbou úbytku kostní hmoty u žen s karcinomem prsu léčených inhibitory tvorby estrogenů a u mužů, kterým je snižována tvorba testosteronu, aby do kostí nemetastazoval karcinom prostaty. Denosumab se dále užívá ve vyšším dávkování u pacientů s nádorovým postižením skeletu (XGEVA).

Léčba denosumabem, podobně jako léčba aminobisfosfonáty, není doporučena pro dlouhodobou prevenci osteoporózy, ale je určena pro pacienty se zrychleným úbytkem kostní hmoty a vysokým rizikem osteoporotických zlomenin.

 

Dávkování a délka léčby denosumabem

Při léčbě postmenopauzální osteoporózy se podává 60 mg denosumabu injekcí do podkoží jednou za 6 měsíců. Na rozdíl od bisfosfonátů, jejichž účinky na kost přetrvávají i řadu let po vysazení, je působení denosumabu plně reverzibilní. Přerušení léčby denosumabem ale vede k rychlému vzestupu kostní resorpce s významnou ztrátou kostní hmoty (BMD) a se zvýšeným rizikem vícečetných zlomenin obratlů. Je proto nezbytné dodržovat dávkovací interval.  Pacient by měl být o tomto riziku informován již při zahájení léčby. Dosud nebyly ukončeny studie, které ověřují účinnost následné léčby a ukončení léčby denosumabem tak není v současné době doporučeno.  Pokud je léčbu denosumabem nezbytné ukončit, je nezbytné navázat léčbou bisfosfonáty. Optimální délka léčby není známa. Registrační klinická studie trvala 3-4 roky a během této doby byla léčba bezpečná a účinná. Výsledky dalšího 10letého sledování potvrzují dlouhodobou účinnost a bezpečnost této léčby.

Jaké nežádoucí účinky se při léčbě denosumabem vyskytly v klinických studiích?

Nežádoucí účinky nebyly v klinických studiích častější u žen léčených denosumabem v porovnání s ženami užívajícími placebo. Výjimkou byl častější výskyt kožních infekcí, vyžadující nemocniční ošetření u 0,4 % pacientek. Tyto komplikace byly zvládnutelné běžnou léčbou. V prvních dnech po aplikaci léku se může snížit hladina vápníku v krvi. V registračních klinických studiích ale bylo významné snížení hladiny vápníku zaznamenáno jen u 0,05 % pacientek (u 2 ze 4050 léčených). Pacienti léčení denosumabem mají mít dostatečný příjem vápníku a vitaminu D. Zabrání se tak nežádoucímu nedostatku vápníku v krvi a nežádoucímu zvýšení produkce hormonu příštítných tělísek, který může zhoršit kvalitu kosti.

Nové případy nádorů a těžších infekcí nebyly významně vyšší než u skupiny s placebem. Přesto stále existuje teoretická možnost rizika infekcí u pacientů, kteří nebyli sledováni v klinických studiích. Proto by měl být denosumab užíván s opatrností u pacientů léčených imunosupresivy a u osob s poruchami buněčné imunity.

Dosavadní klinické studie u pacientek, kterým byla léčba správně indikována, nepotvrdily ani po 8-10 letech podávání denosumabu obavu ze zvýšeného rizika atypických zlomenin, které jsou vzácnou komplikací léčby bisfosfonátů.  Opatrnost je ale nutná u pacientů s nízkou kostní přestavbou už před léčbou, zejména u pacientů, kteří dříve užívali bisfosfonáty nebo dlouhodobě užívají glukokortikoidy (tlumí kostní obrat).   

Před léčbou i během léčby denosumabem, podobně jako při léčbě aminobisfosfonáty, je doporučeno odborné ošetření chrupu (sanace infekčních ložisek), pravidelné preventivní kontroly u stomatologa a dodržování zásad dentální hygieny po celou dobu léčby. Jde o preventivní opatření, protože až u 2 % pacientů s metastazujícími karcinomy, kteří byli léčeni vysokými dávkami denosumabu, byla po stomatochirurgických výkonech zjištěna osteonekróza čelisti.      Léčbu bisfosfonáty (zejména nitrožilně podávanými) a denosumabem se nedoporučuje podávat před invazivními stomatologickými výkony (extrakce zubu, zubní implantáty), případně léčbu odložit po zhojení. V případě již probíhající léčby je doporučeno výkon zajistit antibiotiky a dodržet zásady prevence osteonekrózy čelisti během výkonu.

                                                                   

Kdy se denosumab nesmí užívat?

  • při nízké hladině vápníku v krvi (např. při nedostatku vitaminu D nebo poruchách vstřebávání vápníku střevem).
  • u dětí a během těhotenství a kojení.
  • u pacientů s těžkou nedostatečností ledvin (zatím chybějí potřebné klinické studie).
  • u pacientů s rizikem závažných infekcí, např. při těžkých poruchách imunity (zatím chybějí potřebné klinické studie)
  • u pacientů s vážným chronickým onemocněním jater (zatím chybějí potřebné klinické studie).
  • U pacientů alergických na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

 

SOUHRN

  • Denosumab je biologická léčba – lidská monoklonální protilátka proti faktoru, který aktivuje kostní odbourávání – je užíván k léčbě osteoporózy u žen po menopauze a u mužů v případě vysokého rizika zlomenin
  • Denosumab se podává v dávce 60 mg podkožně v šestiměsíčních intervalech
  • V případě přerušení nebo ukončení léčby opět stoupá riziko zlomenin obratlů a je proto nezbytné dodržovat dávkovací interval 6 měsíců.
  • Doporučený denní příjem vápníku a vitaminu D je nezbytné zajistit po celou dobu léčby

 

doc. MUDr. Vít Zikán, Ph.D.