Osteopenie u žen v prvních letech po přechodu a u mužů s prokázaným nedostatkem pohlavního hormonu (pokud není zjištěno jiné závažné onemocnění) je významným důvodem pro zajištění hormonální substituční léčby, ale jen pokud je úbytek kostní hmoty nepřiměřeně zrychlen. Zrychlenému úbytku kostní hmoty při nedostatku vaječníkových hormonů nelze v prvních 3-5 letech po přechodu zabránit samotným vápníkem, ale pouze přípravky, které tlumí osteoresorpci. Z nich jsou v tomto období života nejvhodnější hormonální léky, tedy léky obsahující ženský pohlavní hormon (estrogen). Léky lze podávat formou tablet, náplastí, gelu nebo injekčně. Samotný estrogen lze užít jen u žen s odstraněnou dělohou. Pokud je zachována děloha, estrogeny se kombinují s druhým vaječníkovým hormonem (progestinem), který se podává buď přerušovaně (žena pravidelně krvácí), nebo trvale (žena nekrvácí, musí však být častěji kontrolována gynekologem). Lze také užít léčbu syntetickým tibolonem, který se v různých tkáních různě metabolizuje a v kosti působí jako estrogen. Hormonální léčbu zajišťuje gynekolog (případně endokrinolog) pouze pokud je pro danou ženu zcela bezpečná, tedy na základě příznivého výsledku mammografického, gynekologického a interního vyšetření. Estrogeny se zpravidla nepodávají déle než 3-5 let. Po vysazení léčby je potřebné kontrolovat stav kostí osteodenzitometrií. Ukončení hormonální léčby ohrožuje ženu zrychleným úbytkem kostní hmoty a po několika dalších letech se příznivé účinky dřívější hormonální léčby na kost zcela smazávají. I pro všechny dále uvedené léky však platí, že očekávaný efekt může mít pouze dlouhodobá léčba osteoporózy a pokud trvá příčina úbytku kostní hmoty. Kostní hmota se po vysazení léku opět zrychleně odbourává.

Hormonální léčbu mužů s nedostatkem testosteronu zajišťuje endokrinolog na základě příznivého vyšetření interního a urologického vyšetření.

Podmínkou dlouhodobé hormonální substituční léčby u žen i u mužů je pravidelné ověřování bezpečnosti léčby. Léčba se neužívá, pokud je průkazné riziko nádorového onemocnění prsu u žen a prostaty u mužů.